TỔNG QUÁT
Nhóm Carbapenem gồm 4 kháng sinh: Imipenem, meropenem, ertapenem và doripenem. Các kháng sinh thuộc nhóm này có vai trò nhất định trong điều trị bao vây cũng như điều trị theo mục tiêu những trường hợp nhiễm khuẩn nặng và đa đề kháng, đặc biệt là những trường hợp đa đề kháng có liên quan đến trực khuẩn Gram âm và những thuốc khác không hiệu quả hoặc không phù hợp.
1. Một số liên quan giữa cấu trúc hóa học và đặc tính của carbapenem
Carbapenem là nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn thông qua liên kết với các protein gắn penicillin (penicillin- binding protein – PBPs), từ đó ức chế enzyme transpeptidase xúc tác cho quá trình tạo thành liên kết chéo giữa các chuỗi peptide gắn trên khung peptidoglycan, dẫn đến ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với beta-lactamase so với các thuốc khác trong nhóm. Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bị kháng chéo với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam.
2. Phổ kháng khuẩn
Các carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng trong kháng sinh nhóm beta-lactam, có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, Gram âm và vi khuẩn kị khí. Các thuốc trong nhóm có phổ tác dụng tương tự nhau. Carbapenem không các tác dụng trên Enterococcus faecium, methicillin- resistant Staphylococcus aureus (MRSA) và Stenotrophomonas maltophilia, clostridium difficile, vi khuẩn nội bào/không điển hình. Doripenem, ertapenem và meropenem có hoạt tính kháng enterobacteriaceae mạnh hơn imipenem nhưng không nhiều. Ertapenem không có hoạt tính trên Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter spp. Imipenem có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương mạnh hơn meropenem và ngược lại, meropenem có hoạt tính trên vi khuẩn Gram âm mạnh hơn imipenem.
Các carbapenem đặc biệt ổn định với nhiều enzyme beta-lactamase bao gồm AmpC beta-lactamase và ESBL. Do vậy chúng có tác dụng tốt trên nhiều vi khuẩn, bao gồm các vi khuẩn Gram âm đề kháng với cephalosporin.
3. Vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị
Trước tình hình vi khuẩn đề kháng hiện nay, carbapenem chỉ được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm sinh beta – lactamase phổ rộng (ESBL), vi khuẩn đa kháng, các nhiễm khuẩn nặng và trong trường hợp sốt giảm bạch cầu trung tính.
Trong phối hợp kháng sinh, carbapenem vẫn được coi là trung tâm của phác đồ. Các phối hợp này có thể làm tăng hiệu quả điều trị do kháng sinh tác dụng trên đích khác nhau cảu vi khuẩn. Cụ thể, phối hợp carbapenem với aminiglycosid tạo ra tác dựng hiệp đồng do tác động trên các đích khác nhau. Phối hợp carbapenem với colistin có thể sử dụng trong trường hợp kháng sinh đã bị vi khuẩn đề kháng do không thấm được qua màng. Colistin có khả năng phá vỡ bề mặt màng tế bào thông qua tương tác tĩnh điện, do đó có thể tạo điều kiện cho carbapenem ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn. Ngoài ra, hướng dẫn của IDSA/ATS còn khuyến cáo có thể phối hợp carbapenem trong phác đồ 3 kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng.
Vai trò trên lâm sàng
Imipenem và meropenem là 2 kháng sinh được nghiên cứu đầy đủ nhất trong nhóm, chúng chủ yếu được sử dụng trong nhiễm khuẩn mức độ trung bình đến nặng trong nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm đồng thời nhiều loại vi khuẩn. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của imipenem và meropenem trong điều trị các nhiễm khuẩn trung bình đến nặng, bao gồm nhiễm khuẩn ổ bụng, viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn huyết, chứng giảm bạch cầu có sốt. Meropenem được chỉ định trong viêm màng não nhưng imipenem chống chỉ định bởi vì nguy cơ gây co giật. Ertapenem có hoạt tính giới hạn trên Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp, là các vi khuẩn thường liên quan đến nhiễm khuẩn bệnh viện.
4. Các đặc điểm dược động học và dược lực học quan trọng trên lâm sàng
Dược động học
- Tất cả các carbapnem đều hấp thu kém qua đường uống và do vậy chỉ sử dụng bằng đường tiêm.
- Tỷ lệ gắn protein huyết tương thấp: 20% (imipenem), meropenem (2%), doripenem (9%). Ngoại trừ ertapenem, tỷ lệ gắn protein huyết tương là 85 – 95%. Do vậy, ertapenem có thời gian bán thải dài hơn các carbapenem khác.
- Thời gian bán thải của imipenem, meropenem và doripenem khoảng 1 giờ. Ngoại trừ ertapenem có thời gian bán thải khoảng 4 giờ. Do vậy, ertapenem có thể được dùng với liều 1 lần/ngày, còn các carbapenem khác cần dùng ít nhất 3 lần/ngày.
- Các carbapenem đều có thể tích phân bố lớn và thấm tốt vào các mô và cơ quan bị nhiễm khuẩn. Imipenem và meropenem có thể thấm vào dịch não tủy ở bệnh nhân viêm màng não.
- 70% imipenem/cilastatin, meropenem và doripenem được thải trừ qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa trong khi ertapenem là 40%. Do vậy, khi sử dụng carbapenem trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, cần điều chỉnh liều và/hoặc khoảng cách đưa liều. Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối trải qua lọc máu nhân tạo, imipenem, cilastatin và meropenem bị thải trừ đáng kể qua màng lọc nhưng chỉ một lượng nhỏ imipenem bị thải trừ trong thẩm phân phúc mạc (3-5%).
Dược động học/ Dược lực học
Carbapenem là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, do vậy hoạt tính diệt khuẩn của carbapenem phụ thuộc vào khoảng thời gian mà nồng độ thuốc trong máu lớn hơn nồng độ ức chế vi khuẩn tối thiểu (T>MIC), điều này thường được đánh giá bằng khoảng thời gian so với khoảng cách đưa liều mà nồng độ thuốc trong máu lớn hơn MIC (%T>MIC).
Nhìn chung, để có tác dụng kìm khuẩn, các carbapenem yêu cầu %T>MIC khoảng 20% so với 30% đối với các penicillin và 40% đối với các cephalosporin. Để có tác dụng diệt khuẩn, các carbapenem yêu cầu %T>MIC khoảng 40% (3.2 giờ trong mỗi khoảng đưa liều 8 giờ nồng độ thuốc trong máu lớn hơn MIC) so với 50% đối với các penicillin và 60-70% đối với các cephalosporin. Như vậy carbapenem yêu cầu %T>MIC ngắn hơn các kháng sinh beta-lactam khác, điều này có thể do carbapenem có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài hoặc có ái lực cao hơn với các PBP so với các beta-lactam khác.
Hoạt tính diệt khuẩn của carbapenem còn được chứng minh khi nồng độ kháng sinh được duy trì ở mức gấp 4-5 lần MIC. Ở nồng độ cao hơn, lợi ích tăng lên không đáng kể. Căn cứ vào các dữ liệu này, một số chiến lược được đưa ra để tối ưu hóa chỉ số T>MIC bao gồm, tăng liều dùng, tăng tần suất đưa thuốc và kéo dài thời gian truyền thuốc. Tăng liều kháng sinh beta-lactam được chứng minh không có hiệu quả bởi vì chỉ tăng T>MIC khoảng 1-2 giờ. Tăng tần suất đưa thuốc không thể thực hiện vì sự phức tạp trong pha chế và truyền thuốc. Gần đây, kéo dài thời gian truyền thuốc đã được chứng minh là một cách hiệu quả và thực tế nhất để tối ưu hóa T>MIC.
Doripenem là kháng sinh carbepenem mới nhất được FDA chấp thuận năm 2007. Doripenem được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng biến chứng và nhiễm khuẩn đường tiết niệu biến chứng, bao gồm viêm thận – bể thận.
Bảng tóm tắt một số đặc điểm khác nhau giữa kháng sinh Imipenem, Ertapenem, Meropenem
Đặc điểm | Imipenem | Ertapenem | Meropenem | Chú ý |
Biệt dược | Tienam, Imipenem, Cilastin Kabi, | Invanz | Meropenem Kabi | Ertapenem có thời gian bán thải dài nhất và có thể sử dụng chế độ liều 1 lần/ngày Cần điều chỉnh liều carbapenem khi chức năng thận suy giảm, đặc biệt chú ý imipenem. Imipenem Không dùng quá 4 g/ngày Điều chỉnh liều khi suy giảm chức năng thận Không dùng trên bệnh nhân có bệnh lý về thần kinh và tiền sử co giật |
Chỉ định | – Nhiễm khuẩn ổ bụng – NK đường hô hấp dưới – NK phụ khoa – NK máu – NK đường niệu dục – NK khớp và xương – NK da và mô mềm Viêm nội tâm mạc | – NK ổ bụng có biến chứng – NK da và tổ chức da có biến chứng – VPCĐ – NK đường tiết niệu có biến chứng bao gồm viêm thận – bể thận – NK vùng chậu cấp, bao gồm viêm nội mạc – cơ tử cung sau sinh, nạo thai nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn phụ khoa sau mổ – NK huyết | – NK cho người lớn và trẻ em trên 3 tháng tuổi – Viêm phổi nặng – NK phế quản – phổi trong bệnh xơ nang NK đường tiết niệu có biến chứng – NK ổ bụng có biến chứng – NK trong và sau khi sinh – NK da và mô mềm có biến chứng – Viêm màng não cấp do vi khuẩn | |
Điều chỉnh liều khi ClCr | ≤ 90 mL/phút | ≤ 30 mL/phút | ≤ 50 mL/phút | |
Đường dùng Truyền tĩnh mạch |
Có |
Có |
Có |
Thời gian truyền Tiêm bắp Tần suất đưa liều | 20-60 phút
Không Mỗi 6-8 giờ | 30 phút
Có Mỗi 24 giờ | 15 – 30 phút
Không Mỗi 8 giờ | |
Nguy cơ co giật | Imipenem > meropenem, ertapenem, doripenem | |||
Một số lưu ý về hàng sử dụng tại Khoa Dược:
– Tienam, Vicimlastatin có thể sử dụng cho trẻ dưới 1 tuổi
– Imipenem cilastatin khuyến cáo không sử dụng cho trẻ dưới 1 tuổi
– Cepemid khuyến cáo không sử dụng cho trẻ dưới 1 tuổi
– Meropenem Kabi, Invanz sử dụng cho người lớn và trẻ em trên 3 tháng tuổi Tài liệu tham khảo:
1.Cơ sở dữ liệu Uptodate
2. Dược thư Quốc gia Việt Nam – 2018
3. Tờ hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất: Tienam, Imipenem Cilastin Kabi, Invanz, meropenem kabi
4. Zhanel, George G., et al. “Comparative review of the carbapenems.” Drugs 7 (2007): 1027-1052.
5. Nicolau, David P. “Carbapenems: a potent class of antibiotics.” Expert opinion on pharmacotherapy 1 (2008): 23-37.
6. Burkhardt, Olaf, Hartmut Derendorf, and Tobias Welte. “Ertapenem: the new carbapenem 5 years after first FDA licensing for clinical practice.” Expert opinion on pharmacotherapy 8.2 (2007): 237-256.