HPV VÀ VACCINE PHÒNG NGỪA HPV

Ths. BS Phạm Thành Trung (1)

(1) Đơn vị Da liễu & Thẩm mỹ da – Bệnh viện Đại học Y dược Buôn Ma Thuột

PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ VIRUS HPV

MỞ ĐẦU 

Nhiễm virus HPV (Human papillomavirus) phổ biến trên toàn thế giới, tác động đến mọi lứa tuổi và có thể kéo dài nhiều tháng, thậm chí nhiều năm. Đa số mọi người đều có ít nhất một lần bị nhiễm virus này trong suốt cuộc đời, tuy nhiên, độ nặng và thời gian mắc của bệnh sẽ phụ thuộc vào đáp ứng miễn dịch chống tại những tế bào nhiễm virus.

Hình ảnh lâm sàng của bệnh gây bởi virus này cũng phụ thuộc vào phân nhóm virus và vị trí nhiễm. Trong khi mụn cóc ở da và niêm mạc thì lành tính và gây ra bởi nhiều type khác nhau tùy thuộc vị trí nhiễm, thì những tổn thương tiền ác tính hoặc ung thư xâm lấn tại niêm mạc hậu môn hoặc hầu họng lại liên quan với những type khác – nhóm HPV nguy cơ cao.

Hiện nay đã có một số vaccine với các nhóm HPV nguy cơ cao và nguy cơ thấp thường gặp. Hiệu quả phòng ngừa của các vaccine này như thế nào sẽ được trình bày trong bài chuyên đề dưới đây.

 

Số thứ tự	Chữ viết tắt	Tiếng Anh	Tiếng Việt
1	PV	Papilomavirus
2	HPV	Human Papilomavirus
3	HR	High risk	Nguy cơ cao
4	CIN	Cervical Intraepithelial rNeoplasia
5	MSM	Man have sex with man
6	CDC	Control disease center

 

I. Tổng quan về HPV và vaccine

Papillomavirus hợp thành một nhóm lớn các virus tương tự, phân loại dựa vào vật chủ của chúng. Papillomaviruses (PV) lây nhiễm tế bào keratinocytes lớp đáy của biểu mô niêm mạc và da của cả các loài động vật (bò sát, chim, thú có túi …) và con người.

PV là một loại virus có vật liệu di truyền là một chuỗi DNA xoắn kép không có vỏ capsid. Virus này nhỏ hơn nhiều về cả kích thước lẫn chiều dài của vật liệu di truyền so với những loại virus phổ biến khác gây nhiễm trùng trên da như virus Herpex simplex.

Dựa trên các chuỗi nucleotide của protein capsid chính L1, PV được phân thành 53 chi, trong đó chỉ có 5 chi là các PV lây nhiễm cho người (HPV). Hiện nay, có hơn 200 loại HPV khác nhau đã được liệt kê bởi Trung tâm Tham chiếu HPV Quốc tế, và con số này vẫn tiếp tục tăng lên.

Các loại HPV được chia thành năm chi chính là: alpha, beta, gamma, mu và nu . Chi Gamma   gồm phần lớn các loại HPV đã biết, với 99 loại, theo sau là các chi alpha ( n = 65) và beta ( n = 54), còn các chi mu và nu chỉ bao gồm 3 và 1 loại.

Dựa trên dữ liệu dịch tễ học và sinh học, một nhóm nhỏ gồm 12 loại HPV niêm mạc được phân loại trong chi Alphapapillomavirus (alpha HPV), ví dụ, HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 và 59 , được gọi là các loại HPV nguy cơ cao (HR). Các loại HR HPV là tác nhân căn nguyên của một số bệnh ung thư, chẳng hạn như cổ tử cung, âm đạo, âm hộ, hậu môn, dương vật và một tập hợp các bệnh ung thư đầu và cổ, đặc biệt là ung thư vòm họng. Các chi alpha cũng bao gồm các loại HPV nguy cơ thấp (LR) gây ra các tổn thương lành tính. HPV6 và 11, các loại LR HPV được nghiên cứu nhiều nhất, gây ra mụn cóc sinh dục lành tính, những loại HPV này cũng được tìm thấy trong bệnh u nhú đường hô hấp tái phát ở trẻ em. Các chi alpha cũng bao gồm một số loại HPV da (HPV2, 3, 7, 10, 27, 28 và 57) gây ra mụn cóc.

Nhiễm trùng gây ra bởi HPV xảy ra khắp nơi trên thế giới và ở bất kỳ lứa tuổi nào. Những nốt mụn cóc lành tính trên da thường xuất hiện trong suốt thời kì trẻ nhỏ tới khoảng năm 20 tuổi, có khoảng 30 đến 70% trẻ em ở tuổi đến trường có mụn cóc ở da. Nhưng với mụn cóc sinh dục, loại mụn cóc này lây qua hoạt động tiếp xúc tình dục thì thường xuất hiện vào giai đoạn sớm của tuổi trưởng thành, nếu xuất hiện ở trẻ em thường cần quan tâm tới vấn đề lạm dụng tình dục.

Việc lây lan của virus có thể qua tiếp xúc trực tiếp hoặc mảnh virus, phần thoát ra từ bề mặt thượng bì vì tế bào sừng bung ra, có thể xuất hiện trong môi trường trong một khoảng thời gian không rõ và sau đó, dẫn tới việc nhiễm cho một người khác. Thậm chí, sau khi nhiễm thì cũng cần nhiều tháng để xuất hiện những nốt mụn cóc có thể thấy được. Sau khi nhiễm, thì virus có thể lan theo bề mặt từ vùng da này đến vùng da khác.

Sự bảo vệ cơ thể chống lại một nhiễm trùng mới là nhờ kháng thể trung hòa. Vaccines kháng HPV, được sản xuất từ capsid L1 thu thập từ mảnh virus, dẫn tới đáp ứng miễn dịch chống lại virus. Trong quá trình nhiễm tự nhiên, đáp ứng huyết thanh này cũng xảy ra, nhưng trong trường hợp này, kháng thể kháng HPV không có hiệu quả trong việc giải quyết những thương tổn đã được tạo ra. Sự thải trừ virus từ mô nhiễm sẽ phụ thuộc vào đáp ứng miễn dịch tế bào, và vì vậy nên không có một liệu pháp vaccine phù hợp và hiệu quả. Hầu hết mụn cóc ở trẻ em sẽ biết mất trong vòng 2 năm, nhưng một số ít người mụn cóc có thể lan ra và xuất hiện kéo dài.

II. Sự xâm nhập và vòng đời của HPV

1. Cấu trúc bộ gen virus HPV

Bộ gen HPV được sắp xếp thành 3 vùng chính: (1) khu vực kiểm soát dài (LCR), còn được gọi là khu vực điều tiết ngược dòng, nằm giữa khung đọc mở (ORF) L1 và E6 , có chứa bộ khởi động sớm và yếu tố điều hòa liên quan đến đọc mã và sao chép DNA của virus; (2) khu vực mã hóa sớm, mã hóa các protein E1, E2, E4, E5, E6 và E7 liên quan đến sự biểu hiện, sao chép và tồn tại của gen virus; và (3) vùng muộn, mã hóa các protein cấu trúc (L1 và L2). 

Kiểu cấu trúc này xuất hiện ở tất cả các loại HPV. Tuy nhiên, chỉ có bốn khung đọc mở (ORF) (các loại E1, E2, L1 và L2) là cần thiết để đáp ứng các yêu cầu nhằm đảm bảo cho sự nhân lên và phát tán của virus và có mặt trong tất cả các PV đã biết . Một số chi và loại HPV nhất định thiếu ORF như là các loại HPV thuộc về beta, gamma và mu thiếu ORF E5 và ba loại HPV gamma (HPV 101, 103 và 108) thiếu cả ORF E5 và E6 . Các loại LR HPV (tức là HPV 6 và 11) mã hóa cho hai loại protein giống E5 là E5γ và E5δ . Các loại HPV beta và gamma có đặc thù là chứa LCR ngắn hơn so với các thành viên của các chi khác.

Hình 1. Cấu trúc alpha HPV và beta HPV

2. Sự xâm nhập và vòng đời của HPV

Các mảnh virus chạm lớp màng đáy của thượng bì thông qua các vết thương vi mô hoặc vi vết nứt hoặc các nang lông để lây nhiễm cho các tế bào sừng ở màng đáy hoặc các tế bào biểu mô gốc. Sự xâm nhập của virus vào tế bào có sự liên quan mật thiết tới sự tăng sinh của các tế bào biểu mô.

Đầu tiên, virus liên kết với chuỗi Heparan sulfate của proteoglycan (HSPGs) nằm trên màng tế bào hoặc chất nền ngoại bào, thông qua protein capsid L1, làm thay đổi cấu trúc capsid dẫn đến bộc lộ L2.

 Sự gắn kết của HPV với thụ thể thứ cấp cho phép tiếp tục các quá trình nội hóa. Khi đã vào trong tế bào, virus cần tiếp cận bộ máy sao chép bên trong nhân. Protein L2 là thành phần cần thiết đảm bảo hiệu quả việc chuyển bộ gen của virus vào nhân và duy trì liên quan với DNA của virus bằng cách vận chuyển túi chứa phức hợp L2 – DNA virus trong nhân. Việc vận chuyển này diễn ra vào kì sớm của nguyên phân.

Hình 2: Sự xâm nhập của HPV

Chu kỳ sao chép của HPV gắn liền với sự biệt hóa của biểu mô bị nhiễm bệnh và bắt đầu với bước đầu tiên, gọi là sao chép cơ sở, bao gồm việc duy trì một số lượng bản sao không đổi. Sự sao chép DNA của virus phụ thuộc vào bộ máy sao chép DNA của vật chủ và được hỗ trợ bởi các protein virut đầu tiên là E1 và E2. Khi xâm nhập hạt nhân, sự sao chép DNA của virut được bắt đầu bằng việc gắn E2 trên các vị trí đặc hiệu nằm trên LCR, cần thiết cho việc gắn kết của helicase E1 để thực hiện quá trình tái bản virus. Sau bước ban đầu nhằm đảm bảo số lượng bản sao của bộ gen thấp, giai đoạn duy trì được bắt đầu. Giai đoạn này gồm việc tạo các điều kiện để duy trì số lượng bộ gen virus trong nhân của các tế bào đáy như là một bộ gen ngoại bào để gây ra nhiễm trùng dai dẳng. Bộ gen của virus cần được phân tách chính xác trong suốt quá trình phân chia tế bào thông qua việc gắn bộ gen của virus vào nhiễm sắc thể của tế bào chủ.

Khi các tế bào biệt hóa trong các lớp thượng bì, các tế bào bị nhiễm bắt đầu tái bản với sự tạo ra các thành phần tiền thân virus. Các tế bào chưa bị nhiễm rời lớp đáy để biệt hóa, thì thoát khỏi chu trình và ngừng sao chép DNA. Do việc khuếch đại bộ gen virus cần điều kiện là sự tăng sinh tế bào và nhờ đó tái bản DNA, do vậy virus đã tạo ra các chiến lược để ngăn chặn các chu kỳ tế bào bắt giữ tín hiệu apotosis. Ngoài E1, E2 thì các oncoprotein E6, E7 cũng cần thiết để duy trì sự ổn định của HPV bằng cách bất hoạt các protein ức chế khối u, dẫn tới việc sản xuất các protein virus E1, E2 ở mức cao. E4 và E5 góp phần nhân rộng hiệu quả sản xuất virus.

PHẦN 2: VACCINE HPV

III. Hiệu quả của Vaccine

Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả của vaccine chống lại các loại virus trong các vaccine tương ứng (HPV 16/18 hay HPV 16/18/6/11). Lợi ích thực sự của việc tiêm phòng chỉ có thể được quan sát thông qua tác động và hiệu quả trong đời thực sau khi việc tiêm chủng đưa vào chương trình y tế công cộng. Để có thể đánh giá một cách có giá trị thì cần có sự quan sát và giám sát tốt về những thay đổi trong các nhóm tuổi đủ điều kiện sử dụng vaccine cũng như kết quả bệnh. Trong quá trình này sẽ gặp một số thách thức như là: không thể nuôi cấy virus bằng phương pháp thông thường, nhiễm HPV không được quan tâm hay không có nhiều biểu hiện lâm sàng ở hầu hết các nước. Ngoài ra, thời gian nhiễm trùng tới khi biểu hiện bệnh khá đa dạng, có thể chỉ vài tuần – vài tháng (mụn cóc sinh dục) đến nhiều năm (tổn thương tiền ung) thậm chí nhiều chục năm (ung thư) và tác động của tiêm chủng với từng bệnh khác nhau. Theo dõi tác động của vaccine cũng khó khăn, đặc biệt là một số điểm cuối như tổn thương tiền ung thư cần có chương tình sàng lọc tiền ung mạnh mẽ. Hiệu quả của tiêm chủng được xác định bằng cách quan sát trong quần thể sau khi một chương trình tiêm chủng bắt đầu và so sánh kết quả ở những người được tiêm chủng với những người không được tiêm chủng.

Hiệu quả của vaccine đối với nhiễm HPV

Úc là một trong những quốc gia đầu tiên thực hiện tiêm chủng HPV toàn dân do chính phủ tài trợ, bắt đầu từ năm 2007, thực hiện tại các trường hợp với 3 liều vaccine HPV tứ giá với dân số mục tiêu là nữ giới trong độ tuổi 12 -13 tuổi, theo sau đó mở rộng với những người từ 12 đến 26 tuổi. Năm 2013, chương trình được mở rộng cho nam giới từ 12 -13 tuổi gồm cả chương trình tiêm trủng theo sau để bắt kịp với những người từ 14-15 tuổi. Nhìn chung, chương trình đã đem lại tỷ lệ bao phủ vaccine cao, đặc biệt với dân số đích là nữ giới trong trường học với tỷ lẹ hơn 70% đã tiêm đủ 3 liều. Các nhà khoa học Úc đã báo cáo việc giảm tỷ lệ nhiễm virus HPV ở những người tiêm vaccine bằng 86% ( độ tuổi 18 -24, nhận đủ 3 liều) và giảm 76% cho những người tiem 1 hoặc 2 liều. Nói chung, Tabrizi và cộng sự nhận thấy rằng tỷ lệ nhiễm HPV nhóm được tiêm vaccine có tỷ lệ giảm mạnh nhất tương ứng vưới nhóm tuổi có độ bao phủ vaccine cao nhất, ngay cả với dân số trong độ tuổi chưa được tiêm chủng, điều này có ý nghĩa trong miễn dịch cộng đồng. Hơn nữa, tại Úc đã cho thấy có sự miễn dịch cộng đồng ở cả nam giới do kết quả của chương trình tiêm chủng cho nữ. 

Các quốc gia khác đã đạt được mức độ bao phủ cao với việc tiêm vaccine HPV nhị giá hoặc tứ giá cũng cho thấy sự giảm nhanh chóng các trường hợp nhiễm HPV. Như Scotland, chương trình tiêm chủng cũng nhắm tới các bé gái 12 -13 tuổi, tỷ lệ bao phủ của vaccine HPV nhị giá còn cao hơn lên đến 90%.

Hiệu quả của vaccine đối với mụn cóc sinh dục

Mụn cóc sinh dục là một tình trạng phổ biến, ảnh hưởng đến 10% dân số nữ dưới 45 tuổi và thường phát triển từ 2 đến 3 tháng sau khi nhiễm các kiểu gen HPV nguy cơ thấp, chủ yếu là HPV 6 và 11. Úc là nước đầu tiên đưa ra báo cáo về giảm mụn cóc ở bộ phận sinh dục nhờ vaccine tứ giá giúp giảm 92% mụn cóc sinh dục liên quan đến HPV. Điều thú vị là các quan sát từ việc sử dụng sớm vaccine HPV nhị giá cũng ghi nhận việc giảm mụn cóc. Người ta cho rằng phản ứng này có thể do tiêm vaccine đã dẫn đến phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào có khả năng bảo vệ vừa phải chống lại một số loại HPV nguy cơ thấp. 

Kể từ khi bắt đầu chương trình tiêm vaccine HPV tứ giá, đã có sự giảm đáng kể các báo cáo về mụn cóc sinh dục ở các nước có chương trình. Ở Bỉ, một nghiên cứu ghi nhận mức giảm mụn cóc sinh dục là 8,1% trong dân số chung và mức giảm cao nhất là ở nhóm nam và nữ 16 đến 22 tuổi. Một nghiên cứu đã nhấn mạnh hiệu quả lớn nhất của tiêm vaccine chống mụn cóc sinh dục là khi liều đầu tiên ở tuổi trẻ và ít tác dụng hơn ở tuổi lớn. 

Hiệu quả của vaccine đối với bất thường mô học ở cổ tử cung

Mụn cóc sinh dục có thời gian ủ bệnh ngắn, do đó là bệnh đầu tiên ghi nhận giảm tỷ lệ mắc nhờ tiêm chủng. Kết quả thứ hai có thể thấy được sự giảm tỷ lệ mắc là loạn sản cổ tử cung, có thời gian ủ bệnh trung gian (tuổi từ 26 – 30 tuổi). Một lần nữa, điều này được báo cáo tại Úc, các chương trình tiêm chủng HPV quốc gia của Úc đã dẫn đến sự giảm 34% tỷ lệ viêm cấp độ thấp và 47 % trong bệnh lý viêm lộ tuyến cổ tử cung mức độ cao và ung thư biểu mô tuyến tại chỗ, mức giảm lớn nhất là nhóm tuổi được tiêm chủng. Phụ nữ dưới 20 tuổi có tỷ lệ giảm từ 10,9 / 1000 phụ nữ được sàng lọc xuống còn 5,0 / 1000 trong khoảng thời gian 10 năm và tỷ lệ hiện mắc ở phụ nữ từ 20 đến 24 tuổi giảm từ 21,5 / 1000 xuống còn 13,5 / 1000 khoảng thời gian tương tự. Trong nhóm trên 30 tuổi, tỷ lệ mắc CIN biệt hóa cao đã tiếp tục tăng chậm. Sự sụt giảm tương tự đã được quan sát thấy ở Scotland và Đan Mạch. 

Hiệu quả của vaccine đối với ung thư cổ tử cung

Hiện tại, còn quá sớm để chứng minh bệnh lâm sàng hoặc giảm bệnh dựa trên dân số đối với ung thư cổ tử cung. Dựa trên thử nghiệm PATRICIA (Thử nghiệm Papilloma chống ung thư ở người trưởng thành trẻ tuổi) của vaccin HPV nhị giá, người ta ước tính rằng với tỷ lệ bao phủ vaccine 50%, có thể giảm tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung trên toàn thế giới là 246.086 trường hợp hàng năm nhưng tỷ lệ bao phủ 90%, có thể có tới 438.955 trường hợp được bảo vệ. 

Tỷ lệ mắc ung thư không liên quan đến cổ tử cung nhìn chung là thấp và đỉnh điểm ở độ tuổi muộn hơn so với ung thư cổ tử cung . Do đó, cần nhiều thời gian hơn và các nghiên cứu hiệu quả dựa trên dân số lớn với các bệnh ung thư khác nhau vì các điểm cuối sẽ được yêu cầu trước khi tác động có thể được xác định. Có những bộ dữ liệu ban đầu hiện đang xem xét tác động của việc sử dụng vaccine HPV và ảnh hưởng đối với nhiễm trùng hậu môn dai dẳng và viêm lộ tuyến nội mô .

IV. Sử dụng vaccine HPV trong thực hành lâm sàng

Độ tuổi tiêm vaccine HPV

Miễn dịch được tạo ra bằng vaccine HPV cần kéo dài trong vài thập kỉ để đảm bảo rằng nhiễm trùng không xảy ra khi những người trẻ hoạt động tình dục và nhờ đó ngăn ngừa bệnh tật trong thời gian dài hơn. Mặc dù chỉ có một số nghiên cứu đã cho thấy các kháng thể trung hòa có thể được phát hiện 10 năm sau khi tiêm chủng, người ta tin rằng phản ứng kháng thể tạo ra bởi vaccine là đủ mạnh và kéo dài và chỉ cần một hiệu giá kháng thể nhỏ là đủ để bảo vệ.

Trong 10 năm qua đã có những thay đổi trong hành vi tình dục chẳng hạn như tuổi trung bình của việc lần đầu quan hệ, tăng phơi nhiễm từ sự gia tăng số lượng bạn tình và lựa chọn định hướng bạn tình. 

Nam và nữ trong khoảng độ tuổi 11-12 tuổi đều nên được tiêm vaccine. Tổng cộng cần tiêm 3 mũi, mũi thứ hai cách mũi đầu tiên 1 tháng, mũi thứ ba cách mũi đầu tiên 6 tháng. 

Nên tiêm vaccine cho nam giới đến 21 tuổi và nữ giới đến 26 tuổi nếu chưa tiêm đầy đủ khi còn nhỏ. Nếu còn thiếu mũi tiêm thì tiếp tục tiêm các mũi tiếp sau theo lịch. 

Với nam có quan hệ đồng giới và các trường hợp suy giảm miễn dịch ở cả nam và nữ cũng cần tiêm chủng cho đến năm 26 tuổi nếu họ chưa được tiêm ngừa trước đây. 

Có nên tiêm vaccine cho nữ hơn 26 tuổi và các đối tượng đồng tính nam?

Việc tiêm vaccine HPV cho phụ nữ >26 tuổi sẽ không phù hợp về mặt chi phí và điều này phù hợp với chính sách và thực tiễn hiện hành. Ngược lại, việc tiêm vaccine cho nam dị tính cho thấy kết quả hỗn hợp: có giá trị về mặt chi phí, đề xuất cho việc có hiệu quả ở đối tượng MSM. Việc tiêm vaccine HPV cho đối tượng MSM nên là mục tiêu được ưu tiên hàng đầu trên toàn thế giới, không giống như nam dị tính được hưởng lợi từ chương trình tiêm chủng HPV cho nữ. Hơn nữa, nam MSM có nguy cơ cao hơn nam dị tính với lây nhiễm HPV ở mục cóc hậu môn trực tràng nói riêng và ung thư hậu môn nói riêng.

Tính an toàn của chương trình tiêm chủng HPV

Mối quan tâm về tính an toàn vaccine là một vấn đề thường được chú ý. Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), thông qua Hệ thống báo cáo về tác dụng phụ của vaccine, chỉ phân loại 7% các tác dụng phụ nghiêm trọng từ hơn 90 triệu liều vắc-xin HPV. CDC không tìm thấy mối liên quan nhân quả giữa vắc-xin HPV và suy buồng trứng, hội chứng Guillain-Barré hoặc hội chứng nhịp tim nhanh cố định tư thế. Nhìn chung, vaccine HPV có hệ số an toàn tốt, nhưng việc theo dõi liên tục sẽ được yêu cầu vì vaccine HPV cửu giá đã được giới thiệu. 

Kết luận

Vaccine HPV đã được chứng minh là có hiệu quả tạo miễn dịch cộng đồng khi có độ bao phủ đủ rộng với một số bệnh như mụn cóc sinh dục, các rối loạn mô học cổ tử cung, tỷ lệ nhiễm HPV chung ở dân số. Vaccine nên được tiêm sớm ở độ tuổi 12-13 tuổi đối với cả trẻ trai và trẻ gái, càng sớm càng tốt trước 26 tuổi. 

 

Tài liệu tham khảo

1. Lai-yang Lee1 and Suzanne M. Garland – Human papillomavirus vaccination: the population impact
2. CDC – Nhiễm Trùng HPV Sinh Dục – Tờ Thông Tin của Trung Tâm Kiểm Soát và Phòng Ngừa Dịch Bệnh (CDC)
3. Jane C.Sterling – Human papilomavirus infection. Fizpatrick’s Dematology 9th Edition.
4. Tarit Gheit – Mucosal and Cutaneous Human Papillomavirus Infections and Cancer Biology