HƯỚNG DẪN KÊ ĐƠN AN TOÀN CHO THUỐC CÓ NGUY CƠ CAO METHOTREXATE: NGUY CƠ TỬ VONG TIỀM TÀNG DO QUÁ LIỀU
Methotrexate thường được sử dụng với liều thấp trong điều trị viêm khớp dạng thấp, một số bệnh lý khác liên quan đến khớp và vẩy nến. Thuốc được kê đơn 1 tuần 1 lần, được ưu tiên lựa chọn do hiệu quả tốt, các tác dụng không mong muốn có thể dự đoán được và chi phí thấp. Tuy nhiên, thuốc cũng có thể gây độc tính nghiêm trọng, thậm chí tử vong. Mặc dù độc tính này thường gặp hơn khi dùng liều cao, tuy nhiên cũng có thể gặp ở bất kỳ mức liều nào.
Cơ chế tác động
Cơ chế chống viêm của methotrexate trong viêm khớp dạng thấp hiện chưa rõ ràng, liên quan đến ức chế tổng hợp ADN trong các tế bào viêm, giảm nồng độ tự kháng thể, có tác dụng chống viêm do giải phóng adenosin và giảm nồng độ cytokine trong dịch khớp giúp giảm các triệu chứng viêm và tổn thương khớp. Do có tác dụng ức chế enzym dihydrofolat reductase tham gia quá trình chuyển hóa acid folic, các tác dụng phụ của methotrexate thường liên quan đến chuyển hóa folate (nhưng không liên quan đến tác dụng chống viêm). Do vậy, người bệnh điều trị bằng methotrexate thường được dùng bổ sung acid folic.
Tác dụng bất lợi và độc tính của Methotrexate
Các tác dụng bất lợi của methotrexate có thể xảy ra ở liều điều trị bao gồm đau đầu, khó chịu, viêm loét miệng và rụng tóc. Trong trường hợp quá liều, có thể xuất hiện nôn, tiêu chảy, xuất huyết tiêu hóa, ức chế tủy xương nặng và rối loạn chức năng gan. Tổn thương gan kéo dài, thường kèm theo tăng ALT và AST có thể dẫn đến xơ gan. Nhiễm độc gan thường gặp hơn ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ với bệnh gan và bệnh nhân dùng methotrexate điều trị bệnh vẩy nến hơn so với bệnh nhân dùng thuốc để điều trị viêm khớp dạng thấp. Methotrexate có thể gây viêm phổi cấp, đôi khi đe dọa tính mạng. Bệnh nhân có thể xuất hiện thở gấp, ho khan dai dẳng, kèm theo sốt hoặc không. Khuyến khích chụp X-quang phổi trước khi bắt đầu sử dụng methotrexate để chẩn đoán sớm nguy cơ mắc các bệnh phổi ở giai đoạn sau. Dùng đồng thời acid folic, thông thường với liều 5 mg/tuần, một vài ngày sau mỗi liều methotrexate, đã được chứng minh làm giảm nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn như đau bụng, buồn nôn hay tăng men gan bất thường, từ đó làm tăng tuân thủ với phác đồ methotrexate.
Khuyến cáo quản lý nguy cơ
Cán bộ y tế có thể thực hiện một số lưu ý quan trọng để giảm thiểu nguy cơ ngộ độc methotrexate và quá liều. Nhìn vào số lượng các ca tử vong phát sinh từ các lỗi đơn giản trong số lần dùng thuốc đã được ghi nhận, điều đáng lưu tâm nhất là cần nhấn mạnh cho bệnh nhân việc uống methotrexate 1 lần 1 tuần.
- Viết đầy đủ và liều rõ ràng trong đơn.
- Nhấn mạnh sự khác biệt giữa methotrexate và acid folic để tránh nhầm lẫn.
- Cần duy trì liên lạc giữa NB và BS để giúp đỡ và hỗ trợ mức độ nhận thức tốt hơn về dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc cũng như liều hàng tuần của methotrexate.
- Đảm bảo NB hiểu rõ về tác dụng bất lợi đó: Bệnh nhân cần được tư vấn các triệu chứng chính liên quan đến ngộ độc methotrexate như đau họng, loét miệng, sốt, ho khan dai dẳng, nôn hoặc tiêu chảy và yêu cầu bệnh nhân thông báo nếu xuất hiện bất kỳ triệu chứng nào trong số đó.
Kiểm tra các thuốc dùng đồng thời và việc sử dụng rượu
- Suy thận có thể làm giảm thải trừ methotrexate và bệnh nhân cần thông báo lại việc sử dụng các loại thuốc làm giảm bài tiết methotrexate như thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs).
- Không nên uống rượu nhiều, không quá hai lần mỗi tuần.
- Tránh dùng cotrimoxazol hay trimethoprim đồng thời với methotrexate do tăng nguy cơ ức chế tủy xương.
Chống chỉ định dùng methotrexate ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú
Tránh sử dụng methotrexate ở phụ nữ đang mang thai do thuốc gây sẩy thai và có thể gây dị tật trên bào thai đang trong giai đoạn phát triển, cho nên cần trao đổi về biện pháp tránh thai phù hợp và tạm ngừng kế hoạch, dự định mang thai trong thời gian dùng thuốc. Các hướng dẫn điều trị cũng khuyến cáo nên sử dụng các biện pháp tránh thai cho bệnh nhân nam dùng methotrexate, mặc dù bằng chứng gần đây cho thấy việc nam giới sử dụng methotrexate không làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh hoặc sẩy thai.
Một số trường hợp cần xử trí khác:
Triệu chứng | Xử lý |
Ngứa hoặc loét miệng | Ngừng methoxetrate cho đến khi trao đổi với bác sĩ chuyên khoa. Sử dụng nước súc miệng chứa acid folic có thể giúp giảm viêm loét niêm mạc. |
Nôn, buồn nôn, tiêu chảy | Sử dụng methoxetrate qua đường tiêm dưới da có thể giúp tránh buồn nôn. |
Khởi phát hoặc nặng thêm triệu chứng khó thở/ho khan (viêm phổi) | Ngừng thuốc và thảo luận khẩn cấp với bác sĩ chuyên khoa. Chụp X-quang ngực và các thăm dò chức năng hô hấp. |
Đau họng nặng, bầm tím bất thường | Yêu cầu xét nghiệm công thức máu ngay lập tức và ngừng thuốc cho đến khi có kết quả xét nghiệm. Trao đổi các kết quả với bác sĩ chuyên khoa. |
Cần làm gì để làm giảm hoặc điều trị độc tính của methotrexate?
Nhiều loại thuốc có thể ngăn ngừa và điều trị ngộ độc methotrexate. Một số loại thuốc này được bắt đầu sử dụng khi bạn bắt đầu dùng thuốc, và một số loại chỉ được sử dụng sau khi phát triển độc tính này. Ba loại thuốc chính được sử dụng là acid folic, leucovorin (acid folinic) và glucarpidase (Voraxaze). Trong đó, Folate và acid folic không có hoạt tính sinh học và phải được chuyển hóa thành tetrahydrofolate thông qua dihydrofolate reductase. Acid Folinic không cần dihydrofolate reductase để chuyển hóa thành tetrahydrofolate.
Acid folic
Vì methotrexate làm giảm nguồn cung cấp acid folic của cơ thể, nên mọi người thường được khuyến nghị bổ sung Acid folic. Bổ sung acid folic cho phép cơ thể dự trữ acic folic và làm giảm tác dụng phụ của việc điều trị bằng methotrexate. Tuy nhiên, Acid folic có thể không được khuyến nghị nếu bạn đang dùng methotrexate cho bệnh ung thư, vì điều này có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc.
Một đánh giá đã đánh giá sáu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng xem liệu acid folic có thể giúp cải thiện tác dụng phụ của methotrexate ở những người dùng nó để điều trị viêm khớp dạng thấp hay không. Bổ sung Acid folic giúp giảm bớt các tác dụng phụ như buồn nôn, đau dạ dày và giảm nguy cơ mắc các vấn đề về gan.
Leucovorin (Acid folinic)
Leucovorin có thể được sử dụng như một loại thuốc cứu nguy khi dùng methotrexate. Nó hoạt động bằng cách “giải cứu” – hoặc điều trị nhanh chóng – các tế bào bình thường trong cơ thể khỏi tác dụng phụ của liều cao methotrexate.
Điều này rất hữu ích cho những người dùng methotrexate liều cao, thường bao gồm những người bị ung thư. Cho leucovorin sau khi dùng methotrexate cho phép mọi người giảm thiểu tác dụng phụ mà không làm cho việc điều trị ung thư của họ kém hiệu quả. Leucovorin hoạt động đặc biệt hiệu quả trong việc làm giảm các tác dụng phụ như số lượng tế bào máu thấp, các vấn đề về dạ dày và độc tính thần kinh.
Trong trường hợp quá liều hoặc ngộ độc, dùng leucovorin calci càng sớm càng tốt, trong giờ đầu tiên, không được tiêm leucovorin vào ống tủy sống. Leucovorin dùng chậm sau 1 giờ ít có tác dụng. Liều leucovorin thường bằng hoặc cao hơn liều methotrexate đã dùng. Khi dùng methotrexate liều cao hoặc quá liều, có thể dùng leucovorin truyền tĩnh mạch tới liều 75 mg trong 12 giờ. Sau đó dùng với liều 12 mg tiêm bắp, dùng 4 liều, cứ 6 giờ một lần. Nếu tiêm vào ống tủy sống quá liều thì cần dùng liệu pháp hỗ trợ toàn thân bao gồm liều cao leucovorin, kiềm hóa nước tiểu, dẫn lưu dịch não tủy nhanh, truyền dịch não thất tủy sống.
Glucarpidase
Glucarpidase là một thuốc giải độc (khắc phục) độc tính của methotrexate. Nó thường được dùng kết hợp với leucovorin để giúp ngăn ngừa ngộ độc methotrexate nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng. Glucarpidase làm bất hoạt methotrexate và nhanh chóng làm giảm lượng của nó trong máu. Glucarpidase đã được chứng minh là làm giảm mức độ methotrexate hơn 95% trong vòng 15 phút sau khi sử dụng nó.
Kết luận
Hầu hết các thuốc đối kháng acid folic đều có chung một cơ chế hoạt động bao gồm ức chế dihydrofolate reductase: enzyme chịu trách nhiệm tạo ra phân tử tetrahydrofolate chức năng. Như đã đề cập trước đó, Acid folinic không cần dihydrofolate reductase để chuyển đổi thành các dẫn xuất chức năng của nó. Trong môi trường này, acid folinic hoạt động như một loại thuốc giải độc bằng cách giải cứu các tế bào này khỏi độc tính hóa trị liệu của các chất đối kháng folate như methotrexate.
Cả folate và Acid folinic đều làm giảm độc tính của methotrexate và tỷ lệ ngừng sử dụng, đồng thời làm giảm tăng phospho máu do methotrexate gây ra. Folate ít tốn kém hơn, an toàn hơn và dễ xử lý hơn so với Acid folinic. Hiệu quả của methotrexate có thể giảm nhẹ, nhưng lợi ích nhiều hơn nguy cơ. Do đó, việc bổ sung folate nên được kê đơn thường xuyên cho mọi bệnh nhân dùng methotrexate liều thấp.
Tài liệu tham khảo:
1. Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản y học Hà Nội, 2018
2. https://www.uptodate.com/contents/methotrexate-drug- information?search=methotrexate&source=panel_search_result&selectedTitle=1~149&usag e_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1, uptodate, truy cập 10.2022
3. Isoardi, K. Z., Harris, K., Carmichael, et al. (2018). Acute bone marrow suppression and gastrointestinal toxicity following acute oral methotrexate Clinical Toxicology, 56(12), 1204-1206.
4. Gristan, Y. D., & Moosavi, L. (2022). Folinic Acid. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.
5. Shea, B., Swinden, M. V., Ghogomu, E. T., Ortiz, Z. et al. (2013). Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid Cochrane Database of Systematic Reviews, (5).
6. Harten, P. (2005). Reducing toxicity of methotrexate with folic acid. Zeitschrift fur Rheumatologie, 64(5), 353-358.
7. Harrison, A., & Jones, P. (2014). Safer prescribing of high‐risk medicines: Methotrexate– Potentially fatal in overdose. Best Practice Journal, 64.